Karin Tomíková, 5. ročník LFUK BA
Vývoj tváre u človeka sa začína približne v štvrtom týždni tehotenstva a prebieha medzi piatym a dvanástym týždňom embryonálneho vývinu. Tvár sa vytvára z piatich zárodkov – výbežkov, a to z jedného čelovo-nosového výbežku, dvoch horných čeľustných (maxilárnych) a dvoch dolných čeľustných (mandibulárnych) výbežkov. Na čelovo-nosovom výbežku sa vytvoria nosové jamky, ktoré ho rozdelia na stredné a bočné nosové výbežky. Ich spojením vznikajú nozdry. Podnebie (palatálne výbežky) sa vyvíja z mezenchýmu tvoreného bunkami neurálnej lišty a z orálneho epitelu. Celý proces tvorby tváre závisí od presnej koordinácie viacerých krokov – rastu buniek, ich pohybu, diferenciácie (špecializácie) a programovanej bunkovej smrti.
Rázštep pery a podnebia patria medzi pomerne časté vrodené defekty. Príčiny ich vzniku môžu byť rôzne a vyskytujú sa buď samostatne alebo ako súčasť chromozomálnych alebo teratogénnych syndrómov. Zatiaľ čo v identifikácií genetických a environmentálnych vyvolávacích faktorov vnímame progres, príčiny práve častejších izolovaných foriem rázštepu pery a podnebia zostávajú slabo zaznamenávané. Najnovšie spôsoby získavania informácií kombinujúce epidemiologické databázy, štúdium a sledovanie génov, analýza zvieracích modelov a pozorovanie environmentálnych rizikových faktorov nám umožňujú lepšie porozumieť biologickému vývinu rázštepových vád a otvárajú možnosti novým klinickým skúmaniam.
Napriek tomu, že rázštep pery a podnebia nebýva príčinou smrti v rozvinutých krajinách, výrazne ovplyvní život postihnutého a aj blízkej rodiny, či ich finančnú situáciu. Ovplyvní schopnosť jedinca sa najesť, rozprávať, v rôznej miere býva porušený sluch a samozrejme sociálne interakcie. Hneď v prvých dňoch života má postihnutý jedinec problém s prijímaním materského mlieka, pretože nedokáže vytvoriť podtlak v ústach. Pri menších rázštepoch môže byť dojčenie úspešné, prípadne môže byť použitá špeciálne vytvorená fľaša pre tieto prípady. V zložitejších situáciách sa použije nazogastrická sonda, ak dieťa napríklad aspiruje mlieko alebo nedostatočne priberá, či je dehydrované. Liečba takejto rázštepovej vady zahŕňa chirurgické korekcie, dentálne úpravy, logopedickú terapiu a aj psychologické poradenstvo. Rázštep pery a podnebia je etiologicky heterogénny a tento fakt je kľúčový k pochopeniu biológie vývinu tváre.
Pozorujeme aj variabilitu výskytu medzi geografickým pôvodom postihnutých, rasou a etnickou skupinou, rovnako ako v environmentálnych podmienkach a socioekonomickom statuse. Najviac nahlásených prípadov je v ázijskej a americkej populácií, menej v európskej a najmenej v africkej. To môže vysvetľovať existencia variácií génov medzi populáciami. Môžu existovať aj ako súčasť rôznych syndrómov ako napríklad rázštep podnebia s alebo bez rázštepu pery vzniká pri Robertsovom alebo Gorlinovom syndróme, rázštep iba podnebia pozorujeme pri Kallmannovom alebo Millerovom syndróme a stredný rázštep pery napríklad pri Opitzovom syndróme. Keďže pri ich vzniku dochádza najmä ku kombinácií genetických a environmentálnych faktorov je genetická analýza pomerne komplikovaná.
Rázštepy pery a podnebia vykazujú rôznu fenotypickú expresiu a všeobecne sú definované ako kvalitatívne vlastnosti. Subklinické fenotypové prejavy zahŕňajú zubné anomálie, defekty kruhového svalu úst, mozgové variácie pozorované na MRI, ankyloglosiu ale aj problémy s čítaním a variácie IQ. Najnovšie štúdie potvrdzujú asociáciu medzi IRF6 (interferon regulatory factor 6) a rázštepom podnebia v európskej populácií. Tento faktor býva ale identifikovaný často aj v iných populáciách, kým napríklad 8q24, MAFB(basic leucine zipper transcription factor) a ABCA4(ATP-binding cassette transporter) sú viac populačne špecifické. Okrem genetických faktorov a génov asociovaných s rázštepom pery a podnebia je nevyhnutné poznať aj etiologické faktory, pretože nám poskytujú možnosti aplikovať prevenciu. Jednoznačne sem môžeme zaradiť fajčenie matky. To môže pravdepodobne ovplyvniť niektoré metabolické cesty a spôsobiť deficit detoxikačných procesov. Tiež je asociované so zvýšeným rizikom variácií v IRF6 géne. Ďalej matka konzumujúca alkoholické nápoje týmto konaním zvyšuje riziko narodenia dieťaťa s rázštepovou vadou, aj keď tu je evidencia menej konzistentná. Pričom najviac rizikové je pitie väčšieho množstva alkoholu v kratších časových obdobiach a to je asociované s variáciami v géne ADH1C (alcohol dehydrogenase gene). Dôležité je poznať aj nutričné faktory a sem zaraďujeme najmä nedostatok folátov, ktorý je jednoducho preventabilný užívaním výživových doplnkov. Čo sa týka mikronutrientov a výživových doplnkov, v budúcnosti budú určite potrebné aj doplnkové štúdie, keďže sa predpokladá asociácia medzi nedostatkom zinku či cholesterolu a rázštepu pery a podnebia. Tiež by bolo vhodné zamyslieť sa aj nad multivitamínovými doplnkami vo všeobecnosti v prevencií. Ďalšie rizikové faktory sú hypertermia, stres, obezita matky, ionizačná radiácia a infekcie.
Z dlhodobého hľadiska, jedinci narodení s rázštepovým defektom môžu mať problémy s mentálnym zdravím alebo vyššie riziko rakoviny, najmä prsníka. Preto nemôže byť vnímaný iba ako defekt pri narodení ale ako ochorenie na celý život a prostredníctvom terapií a preventívnych opatrení môžu títo jedinci prežívať plnší a zdravší život.
Vývoj podnebia je mimoriadne rozmanitý a dynamický proces, počas ktorého sa v podnebných výbežkoch odohráva množstvo molekulárnych a bunkových zmien. Na týchto procesoch sa podieľajú signálne molekuly aj transkripčné faktory, čo z podnebia robí ideálny systém na štúdium genetickej kontroly organogenézy. Jednou z hlavných výziev výskumu je získať podrobné poznatky o presných mechanizmoch, ktoré tieto vzťahy riadia. Hoci dnes už poznáme genetické dráhy zodpovedné za palatogenézu (tvorbu podnebia), biochemické mechanizmy tohto procesu zostávajú len čiastočne objasnené. Na lepšie pochopenie vzťahov, ktoré sa podieľajú na vývine podnebia, sa využíva kombinácia genetických, epigenetických, biochemických a bunkových štúdií. Používajú sa moderné molekulárne a biochemické techniky, ako sú hromadné analýzy génovej expresie, hmotnostná spektrometria a chromatínová imunoprecipitácia. Vďaka novým technológiám sa naše poznanie základných princípov tvarovania orgánov (morfogenézy) rýchlo rozširuje. Tieto nové metódy pomáhajú lepšie pochopiť molekulárne mechanizmy vývoja podnebia a môžu prispieť aj k odhaleniu príčin vývojových chýb, najmä rázštepov podnebia.
Záver
Poznať rázštep pery a podnebia, jeho možné komplikácie a mechanizmy vzniku je pre zubných lekárov špecializovaných na ortodonciu a maxilofaciálnych chirurgov veľmi dôležité, pretože práve oni sú dôležitou súčasťou tímu jeho náprav a návratu postihnutého jedinca do normálneho života bez komplikácií. Ani zubný lekár by nemal byť stratený v tejto problematike, aby poznal špecifikácie takéhoto pacienta v jeho zubnej ambulancií.
Zdroje
Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC. Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences. Nat Rev Genet. 2011 Mar;12(3):167-78. doi: 10.1038/nrg2933. PMID: 21331089; PMCID: PMC3086810. Dostupné na: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3086810/
Won HJ, Kim JW, Won HS, Shin JO. Gene Regulatory Networks and Signaling Pathways in Palatogenesis and Cleft Palate: A Comprehensive Review. Cells. 2023 Jul 27;12(15):1954. doi: 10.3390/cells12151954. PMID: 37566033; PMCID: PMC10416829. Dostupné na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37566033/
